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spironolattone Spironolattone ha dimostrato di essere un tumorigen in studi di tossicità cronica nel ratto (vedi PRECAUZIONI). Spironolattone dovrebbe essere utilizzato solo in quelle condizioni descritte sotto INDICAZIONI E USO. uso non necessario di questo farmaco dovrebbe essere evitato. spironolattone Descrizione Spironolattone compresse, USP contengono 25 mg, 50 mg o 100 mg di antagonista dell'aldosterone spironolattone, 17-idrossi-7 & alpha; - mercapto-3-oxo-17 & alpha; - pregn-4-ene-21-carbossilico e gamma; - lactone acetato, che ha la seguente formula di struttura: Spironolattone è praticamente insolubile in acqua, solubile in alcool, e solubile in benzene e cloroformio. Ingredienti inattivi includono solfato di calcio, ipromellosa, magnesio stearato, cellulosa microcristallina, N & amp; Un sapore di menta, polietilene glicole, polisorbato 80, povidone, amido pregelatinizzato, sodio amido glicolato, talco, e biossido di titanio. AZIONI / FARMACOLOGIA CLINICA Meccanismo di azione. Spironolattone è uno specifico antagonista farmacologico dell'aldosterone, agendo principalmente attraverso legame competitivo dei recettori al sito di scambio sodio-potassio aldosterone-dipendente nel tubulo renale contorto distale. cause spironolattone aumentate quantità di sodio e acqua per essere escreto, mentre il potassio viene mantenuta. Spironolattone agisce sia come diuretico e come farmaco antiipertensivo da questo meccanismo. Esso può essere somministrato da solo o con altri agenti diuretici che agiscono più prossimali nel tubulo renale. L'aldosterone antagonista attività. L'aumento dei livelli di mineralcorticoidi, aldosterone, sono presenti in iperaldosteronismo primario e secondario. Stati edematosi in cui iperaldosteronismo secondario partecipa abitualmente includono insufficienza cardiaca congestizia, cirrosi epatica, e sindrome nefrosica. Competendo con aldosterone per i siti recettoriali, spironolattone fornisce terapia efficace per l'edema e ascite in quelle condizioni. Spironolattone contrasta iperaldosteronismo secondario indotto dalla deplezione di volume e la perdita di sodio associata causata dalla terapia con diuretici attiva. Lo spironolattone è efficace nel ridurre la pressione arteriosa sistolica e diastolica nei pazienti con iperaldosteronismo primario. È inoltre efficace nella maggior parte dei casi di ipertensione essenziale, nonostante il fatto che la secrezione di aldosterone può essere entro limiti normali in ipertensione essenziale benigna. Attraverso la sua azione nel antagonizzare l'effetto di aldosterone, Spironolattone inibisce lo scambio di sodio potassio nel tubulo renale distale e aiuta a prevenire la perdita di potassio. Spironolattone non è stata dimostrata per elevare l'acido urico, per far precipitare la gotta, o di alterare il metabolismo dei carboidrati. Farmacocinetica. Spironolattone è rapidamente e ampiamente metabolizzato. prodotti contenenti zolfo sono i metaboliti predominanti e si pensa di essere il primo responsabile, insieme con spironolattone, per gli effetti terapeutici del farmaco. I seguenti dati di farmacocinetica sono stati ottenuti da 12 volontari sani dopo la somministrazione di 100 mg di spironolattone (compresse rivestite con film) al giorno per 15 giorni. Al 15 ° giorno, spironolattone è stato dato subito dopo una colazione a basso contenuto di grassi e il sangue è stato elaborato in seguito. Accumulo Factor: AUC (0 & ndash; 24 ore, giorno 15) / AUC (0 & ndash; 24 ore, giorno 1) Medie di picco siero Concentrazione Circa 1,4 ore (0,5) (& beta; tempo di dimezzamento) L'attività farmacologica dei metaboliti spironolattone nell'uomo non è noto. Tuttavia, nel ratto adrenalectomized attività antimineralcorticoidi dei metaboliti C, TMS, e HTMS, relative a spironolattone, erano 1,10, 1,28 e 0,32, rispettivamente. Rispetto al Spironolattone, le loro affinità legame con i recettori dell'aldosterone in fette di rene di ratto erano 0,19, 0,86 e 0,06, rispettivamente. Negli esseri umani, le potenze di TMS e 7- & alfa; - thiospirolactone a invertire gli effetti della mineralcorticoidi sintetica, fludrocortisone, sulla composizione elettrolitica urinaria erano 0,33 e 0,26, rispettivamente rispetto al spironolattone. Tuttavia, dal momento che le concentrazioni sieriche di questi steroidi non sono stati determinati, il loro assorbimento incompleto e / o il metabolismo di primo passaggio non potevano essere esclusi come motivo per la loro ridotta attività in vivo. Spironolattone e dei suoi metaboliti sono più del 90% legato alle proteine plasmatiche. I metaboliti sono escreti principalmente nelle urine e secondariamente nella bile. L'effetto del cibo sull'assorbimento Spironolattone (due compresse da 100 mg di spironolattone) è stata valutata in uno studio di dose singola di 9 sani, volontari libera dalla droga. Il cibo ha aumentato la biodisponibilità di Spironolattone non metabolizzato di quasi il 100%. L'importanza clinica di questo dato non è nota. Studi clinici Grave insufficienza cardiaca. Il randomizzato Spironolattone Evaluation Study è uno studio in doppio cieco, multinazionale nei pazienti con una frazione di eiezione del & le; 35%, una storia di New York Heart Association (NYHA) insufficienza cardiaca di classe IV entro 6 mesi, e la classe III - IV insufficienza cardiaca al momento della randomizzazione. Tutti i pazienti sono stati tenuti a essere prendere un diuretico e, se tollerato, un ACE-inibitore. I pazienti con una creatinina sierica al basale di & gt; 2,5 mg / dL o un recente aumento del 25% o con il potassio sierico basale di & gt; 5.0 mEq / L sono stati esclusi. I pazienti sono stati randomizzati 1: 1 a Spironolactone 25 mg per via orale una volta al giorno o placebo. Le visite di follow-up e misure di laboratorio (compresi i livelli sierici di potassio e di creatinina) sono state eseguite ogni quattro settimane per le prime 12 settimane, poi ogni 3 mesi per il primo anno, e poi ogni 6 mesi. Il dosaggio potrebbe essere sospesa per gravi iperkaliemia o se la creatinina sierica è aumentata a & gt; 4.0 mg / dL. I pazienti che erano intolleranti del dosaggio iniziale era la loro dose ridotta ad una compressa ogni altro giorno in una a quattro settimane. I pazienti che erano tolleranti di una compressa al giorno a 8 settimane possono aver avuto la loro dose aumentata a due compresse al giorno a discrezione dello sperimentatore. Il randomizzato Spironolattone Evaluation studio ha arruolato 1.663 pazienti (3% degli Stati Uniti) a 195 centri in 15 paesi tra il 24 Marzo, 1995, e il 31 dicembre, 1996. La popolazione in studio era principalmente bianco (87%, con il 7% di nero, 2% asiatici, e il 4% altro), di sesso maschile (73%) e anziani (età media 67). La frazione di eiezione mediana era 0,26. Il settanta per cento erano di classe NYHA III e il 29% di classe IV. L'eziologia presunta insufficienza cardiaca è stata ischemica nel 55%, e non ischemica nel 45%. C'era una storia di infarto miocardico a 28%, di ipertensione nel 24%, e del diabete nel 22%. La mediana creatinina sierica al basale era di 1,2 mg / dL e la mediana clearance della creatinina al basale era di 57 ml / min. La dose media giornaliera alla fine dello studio i pazienti randomizzati a Spironolattone è stato di 26 mg. farmaci concomitanti incluso un diuretico nel 100% dei pazienti e un ACE inibitore nel 97%. Altri farmaci utilizzati in qualsiasi momento durante lo studio incluso digossina (78%), anticoagulanti (58%), aspirina (43%), e beta-bloccanti (15%). L'endpoint primario per l'Randomized Evaluation Study spironolattone era il momento di mortalità per qualsiasi causa. Il randomizzato Spironolattone Evaluation Study è stato interrotto precocemente, dopo un follow-up medio di 24 mesi, a causa del significativo beneficio sulla mortalità rilevato su una analisi ad interim pianificata. Le curve di sopravvivenza per gruppo di trattamento sono riportati nella Figura 1. Figura 1. Sopravvivenza dal Gruppo trattamento nei Randomized Evaluation Study Spironolattone Spironolattone ha ridotto il rischio di morte del 30% rispetto al placebo (p & lt; 0,001; 95% intervallo di confidenza al 18% al 40%). Spironolattone ha ridotto il rischio di morte cardiaca, morte improvvisa e soprattutto la morte per insufficienza cardiaca progressiva del 31% rispetto al placebo (p & lt; 0,001; 95% intervallo di confidenza al 18% al 42%). Spironolattone ha anche ridotto il rischio di ospedalizzazione per cause cardiache (definita come peggioramento di insufficienza cardiaca, angina, aritmie ventricolari o infarto del miocardio) del 30% (p & lt; 0,001 95% intervallo di confidenza del 18% al 41%). Cambiamenti nella classe NYHA erano più favorevoli con Spironolactone: Nel gruppo spironolattone, classe NYHA alla fine dello studio migliorata nel 41% dei pazienti e peggiorata nel 38% rispetto al miglioramento nel 33% e peggiorata nel 48% nel gruppo placebo ( p & lt; 0,001). hazard ratio di mortalità per alcuni sottogruppi sono mostrati in figura 2. L'effetto favorevole sulla mortalità Spironolattone è apparso simile per entrambi i sessi e tutte le età eccetto pazienti di età inferiore 55; c'erano troppo pochi non-bianchi nella Randomized Evaluation Study spironolattone trarre conclusioni circa gli effetti differenziali da gara. Spironolattone & rsquo; s beneficio è apparso maggiore nei pazienti con livelli sierici di potassio basali bassi e meno nei pazienti con espulsione frazioni & lt; 0.2. Queste analisi sottogruppo devono essere interpretati con cautela. Figura 2. hazard ratio di mortalità per qualsiasi causa per sottogruppo in randomizzato Spironolattone Evaluation Study Figura 2: La dimensione di ogni box è proporzionale alla dimensione del campione così come il tasso di eventi. FEVS denota frazione di eiezione ventricolare sinistra, Ser creatinina denota creatinina sierica, Cr Liquidazione denota la clearance della creatinina, e ACEI denota inibitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina. Indicazioni e impiego di Spironolattone Spironolactone è indicato nel trattamento di: iperaldosteronismo primario per: Stabilire la diagnosi di iperaldosteronismo primario per tentativi terapeutici. A breve termine il trattamento pre-operatorio dei pazienti con iperaldosteronismo primario. la terapia di mantenimento a lungo termine per i pazienti con adenomi surrenalici discreti aldosterone produttrici che sono giudicati di essere poveri rischi operativi o che rifiutare un intervento chirurgico. la terapia di mantenimento a lungo termine per i pazienti con micro - bilaterale o iperplasia surrenalica macronodular (iperaldosteronismo idiopatico). condizioni edematose per i pazienti con: L'insufficienza cardiaca congestizia: Per la gestione di ritenzione di edema e di sodio quando il paziente è solo parzialmente sensibile alle, o è intollerante, altre misure terapeutiche. Spironolattone è indicato anche per i pazienti con insufficienza cardiaca congestizia che assumono digitale quando le altre terapie sono considerati inappropriati. Cirrosi epatica accompagnata da edema e / o ascite: i livelli di aldosterone può essere eccezionalmente alto in questa condizione. Spironolattone è indicato per la terapia di mantenimento con riposo a letto e la restrizione di liquidi e di sodio. sindrome nefrosica: Per i pazienti nefrosica quando il trattamento della malattia di base, di restrizione di assunzione di liquidi e sodio, e l'uso di altri diuretici non forniscono una risposta adeguata. ipertensione essenziale Spironolactone è indicato per il trattamento dell'ipertensione, per abbassare la pressione sanguigna. L'abbassamento della pressione arteriosa riduce il rischio di eventi cardiovascolari fatali e non fatali, soprattutto ictus e infarti del miocardio. Questi benefici sono stati osservati in studi controllati di farmaci antipertensivi tra una vasta gamma di classi farmacologiche. Controllo di alta pressione sanguigna dovrebbe essere parte di una gestione completa rischio cardiovascolare, tra cui, se del caso, il controllo dei lipidi, la gestione del diabete, la terapia antitrombotica, la cessazione del fumo, esercizio fisico, e l'assunzione di sodio limitato. Molti pazienti richiedono più di un farmaco per raggiungere gli obiettivi di pressione sanguigna. Per consigli specifici su obiettivi e di gestione, vedere pubblicato linee guida, come quelle della pressione sanguigna alta Nazionale Education Program & rsquo; s Joint National Committee on Prevention, Detection, valutazione e il trattamento di alta pressione sanguigna (JNC). Numerosi farmaci antiipertensivi, da una varietà di classi farmacologiche e con diversi meccanismi d'azione, hanno dimostrato in studi randomizzati e controllati per ridurre la morbilità e la mortalità cardiovascolare, e si può concludere che si tratta di riduzione della pressione del sangue, e non qualche altra proprietà farmacologica i farmaci, che è in gran parte responsabile di quei benefici. Il più grande e costante beneficio di outcome cardiovascolare è stata una riduzione del rischio di ictus, ma riduzioni di infarto miocardico e di mortalità cardiovascolare anche essere stato visto regolarmente. sistolica elevata o pressione diastolica cause aumento del rischio cardiovascolare, e l'aumento del rischio assoluto per mmHg è superiore alle più alte pressioni sanguigne, in modo che anche modeste riduzioni di ipertensione severa in grado di fornire notevoli benefici. riduzione del rischio relativo di riduzione della pressione sanguigna è simile tra le popolazioni con diversi rischio assoluto, in modo che il beneficio assoluto è maggiore nei pazienti che sono a più alto indipendenti rischio di loro ipertensione (ad esempio, i pazienti con diabete o iperlipidemia), e tali pazienti ci si aspetterebbe di beneficiare di un trattamento più aggressivo per un obiettivo pressione sanguigna più bassa. Alcuni farmaci antipertensivi hanno effetti della pressione sanguigna più piccoli (come monoterapia) in pazienti di razza nera, e molti farmaci antipertensivi avere indicazioni e gli effetti (ad esempio su angina, insufficienza cardiaca, o nefropatia diabetica) approvati supplementari. Queste considerazioni possono Guida alla scelta della terapia. Di solito in combinazione con altri farmaci, spironolattone è indicato per i pazienti che non possono essere trattati adeguatamente con altri agenti o per i quali altri agenti sono considerati inappropriati. ipokaliemia Per il trattamento di pazienti con ipopotassiemia quando altre misure siano considerati inappropriati o inadeguati. Spironolattone è anche indicato per la profilassi del ipopotassiemia nei pazienti che assumono digitale quando le altre misure sono considerate insufficienti o inadeguate. Scompenso cardiaco grave (classe NYHA III - IV) Per aumentare la sopravvivenza, e per ridurre la necessità di ricovero per insufficienza cardiaca quando usato in aggiunta alla terapia standard. Uso in gravidanza. L'uso di routine di diuretici in una donna altrimenti sano è inadeguato ed espone madre e del feto a rischio di inutili. I diuretici non impediscono lo sviluppo di tossiemia della gravidanza, e non vi è alcuna prova sufficiente che essi sono utili nel trattamento di sviluppare tossiemia. L'edema durante la gravidanza può derivare da cause patologiche o dalla fisiologica e le conseguenze meccaniche della gravidanza. Spironolactone è indicato in gravidanza quando l'edema è dovuto a cause patologiche così come è in assenza di gravidanza (tuttavia, vedere PRECAUZIONI: gravidanza). edema dipendente in gravidanza, risulta dalla restrizione di ritorno venoso dall'utero espanso, viene opportunamente trattato attraverso elevazione degli arti inferiori e utilizzo di calze elastiche; uso di diuretici per abbassare il volume intravascolare in questo caso non è supportato e non necessaria. C'è ipervolemia durante la gravidanza normale che non è dannoso né al feto o la madre (in assenza di malattie cardiovascolari), ma che è associato con edema, incluso edema generalizzato, nella maggior parte delle donne in gravidanza. Se questo edema produce disagio, aumento decubito spesso fornire sollievo. In rari casi, questa l'edema può causare disagio estremo che non è alleviato dal riposo. In questi casi, un breve ciclo di diuretici può fornire sollievo e può essere appropriato. Controindicazioni Spironolattone è controindicato per i pazienti con anuria, insufficienza renale acuta, significativa compromissione della funzionalità renale escretoria, iperkaliemia, Addison & rsquo; s malattia, e con l'uso concomitante di Eplerenone. Avvertenze La supplementazione di potassio. supplementazione di potassio, sia sotto forma di farmaco o come una dieta ricca di potassio, non dovrebbe normalmente essere somministrato in associazione con la terapia spironolattone. l'assunzione di potassio eccessiva può causare iperkaliemia nei pazienti trattati con Spironolattone (vedi PRECAUZIONI: Generale). La somministrazione concomitante di spironolattone con i seguenti farmaci o fonti di potassio può portare a una grave iperkaliemia: altri diuretici risparmiatori di potassio ACE-inibitori antagonisti dell'angiotensina II bloccanti aldosterone farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS), ad esempio, indometacina eparina e eparina a basso peso molecolare altri farmaci o condizioni noti per causare iperkaliemia integratori di potassio dieta ricca di potassio sostituti del sale contenenti potassio Spironolattone non deve essere somministrato in concomitanza con altri diuretici risparmiatori di potassio. Spironolattone, quando viene utilizzato con ACE inibitori o indometacina, anche in presenza di un diuretico, è stata associata con grave iperkaliemia. Estrema cautela deve essere esercitata quando Spironolattone è somministrato in concomitanza con questi farmaci. Iperkaliemia nei pazienti con grave insufficienza cardiaca. L'iperkaliemia può essere fatale. E 'fondamentale per monitorare e gestire potassio sierico nei pazienti con grave insufficienza cardiaca riceve Spironolattone. Evitare l'uso di altri diuretici risparmiatori di potassio. Evitare l'uso di integratori di potassio per via orale in pazienti con livelli sierici di potassio & gt; 3,5 mEq / L. Il randomizzato Spironolattone Evaluation Study esclusi pazienti con creatinina sierica & gt; 2,5 mg / dL o un recente aumento della creatinina sierica & gt; 25%. Il monitoraggio raccomandato per potassio e della creatinina è di una settimana dopo l'inizio o aumento della dose di spironolattone, mensile per i primi 3 mesi, poi trimestrale per un anno, e poi ogni 6 mesi. Interrompere o interrompere il trattamento per il siero di potassio & gt; 5 mEq / L o di creatinina sierica & gt; 4 mg / dL. (Vedere STUDI CLINICI: grave insufficienza cardiaca e il dosaggio e amministrazione:.. Grave insufficienza cardiaca) Spironolattone deve essere usato con cautela nei pazienti con funzionalità epatica compromessa a causa lievi alterazioni del bilancio idro-elettrolitico possono precipitare un coma epatico. Litio generalmente non deve essere somministrato con diuretici (vedi PRECAUZIONI: interazioni farmacologiche). Precauzioni Generale. Tutti i pazienti in terapia con diuretici dovrebbero essere osservati per la prova di fluido o squilibrio elettrolitico, ad esempio ipomagnesiemia, iponatremia, alcalosi ipocloremica, e iperkaliemia. Siero e nelle urine di elettroliti determinazioni sono particolarmente importanti quando il paziente vomita eccessivamente o la ricezione di liquidi per via parenterale. Attenzione segni o sintomi di squilibrio idro-elettrolitico, indipendentemente dalla causa, includono secchezza della bocca, sete, debolezza, letargia, sonnolenza, agitazione, dolori muscolari o crampi, affaticamento muscolare, ipotensione, oliguria, tachicardia e disturbi gastrointestinali come nausea e vomito. L'iperkaliemia può verificarsi in pazienti con compromissione della funzionalità renale o l'assunzione di potassio eccessiva e può causare irregolarità cardiache, che possono essere fatali. Di conseguenza, nessun supplemento di potassio di solito sia tenuta con Spironolattone. Se si sospetta iperkaliemia (segnali di pericolo includono parestesia, debolezza muscolare, stanchezza, paralisi flaccida delle estremità, bradicardia e shock) un elettrocardiogramma (ECG) dovrebbe essere ottenuto. Tuttavia, è importante monitorare i livelli sierici di potassio, perché iperkaliemia lieve non può essere associata a modificazioni dell'ECG. Se iperkaliemia è presente, spironolattone deve essere interrotta immediatamente. Con grave iperkaliemia, la situazione clinica detta le procedure da impiegare. Questi possono includere la somministrazione endovenosa di soluzione di cloruro di calcio, bicarbonato di sodio e / o la somministrazione orale o parenterale di glucosio con una preparazione rapida azione dell'insulina. Si tratta di misure temporanee da ripetere se necessario. resine scambiatrici cationiche come polistirene solfonato di sodio possono essere somministrati per via orale o rettale. iperkaliemia persistenti può richiedere la dialisi. Reversibile acidosi metabolica ipercloremica, solitamente in associazione con iperkaliemia, è stato riscontrato in alcuni pazienti con cirrosi epatica scompensata, anche in presenza della funzione renale normale. iponatremia da diluizione, si manifesta con secchezza delle fauci, sete, letargia e sonnolenza, e confermato da un livello di sodio a bassa siero, può essere causata o aggravata, soprattutto quando Spironolattone è somministrato in combinazione con altri diuretici, e iponatriemia da diluizione può verificarsi in edematosa i pazienti in tempo caldo; una terapia appropriata è restrizione acqua piuttosto che la somministrazione di sodio, se non in rari casi in cui l'iponatriemia è pericolosa per la vita. La terapia spironolattone può causare un innalzamento transitorio di BUN, soprattutto nei pazienti con insufficienza renale preesistente. Lo spironolattone può causare acidosi lieve. Ginecomastia può sviluppare in associazione con l'uso di spironolattone; i medici devono fare attenzione alla possibile insorgenza. Lo sviluppo di ginecomastia sembra essere correlato al livello sia dosaggio e la durata della terapia ed è normalmente reversibili quando Spironolattone è interrotto. In alcuni rari casi l'ingrandimento del seno può persistere quando Spironolattone è interrotto. Sonnolenza e vertigini sono stati segnalati a verificarsi in alcuni pazienti. Si consiglia cautela durante la guida o l'uso di macchinari fino a quando la risposta al trattamento iniziale è stata determinata. Informazioni per i pazienti. I pazienti che ricevono Spironolattone devono essere avvertiti di evitare integratori di potassio e gli alimenti che contengono alti livelli di potassio, tra cui sostituti del sale. Test di laboratorio. controllo periodico degli elettroliti sierici per rilevare un possibile squilibrio elettrolitico deve essere eseguita ad intervalli appropriati, in particolare negli anziani e quelli con significative alterazioni renali o epatiche. Interazioni farmacologiche. La somministrazione concomitante di ACE-inibitori con diuretici risparmiatori di potassio è stato associato con grave iperkaliemia. Antagonisti dell'angiotensina II, bloccanti aldosterone, eparina, eparina a basso peso molecolare, e altri farmaci noti per causare iperkaliemia: La somministrazione concomitante può portare a una grave iperkaliemia. L'alcol, barbiturici o narcotici: si può verificare il potenziamento dell'ipotensione ortostatica. deplezione elettrolitica intensificata, in particolare ipokaliemia, possono verificarsi. Amine pressorie (ad esempio noradrenalina): Spironolattone riduce la reattività vascolare di noradrenalina. Pertanto, si deve prestare attenzione nella gestione dei pazienti sottoposti ad anestesia regionale o generale, mentre sono in trattamento con Spironolattone. Miorilassanti, non depolarizzanti (ad esempio tubocurarina): Possibile aumento della risposta ai miorilassanti può comportare. Litio generalmente non deve essere somministrato con diuretici. agenti diuretici riducono la clearance renale del litio e aggiungono un elevato rischio di tossicità del litio. I farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS): In alcuni pazienti, la somministrazione di un FANS può ridurre gli effetti diuretici, natriuretici ed effetto antipertensivo di loop, risparmiatori di potassio e diuretici tiazidici. Combinazione di FANS, ad esempio, indometacina, con diuretici risparmiatori di potassio è stato associato con grave iperkaliemia. Pertanto, quando spironolattone e FANS sono usati in concomitanza, il paziente deve essere osservato attentamente per determinare se si ottiene l'effetto desiderato del diuretico. Spironolattone ha dimostrato di aumentare l'emivita di digossina. Questo può portare a un aumento dei livelli sierici di digossina e la conseguente tossicità da digitale. Può essere necessario ridurre la manutenzione e digitalizzazione dosi quando Spironolattone viene somministrato, e il paziente deve essere attentamente monitorato per evitare digitalizzazione sotto-sovra o. Hyperkalemic acidosi metabolica è stata riportata nei pazienti trattati con spironolattone in concomitanza con colestiramina. Droga / laboratorio di prova Interazioni. Diverse segnalazioni di possibili interferenze con digossina radioimmunoassay da Spironolattone, o dei suoi metaboliti, sono apparsi in letteratura. Né la portata né il potenziale significato clinico della sua interferenza (che può essere specifico per il dosaggio) è stato completamente stabilita. Cancerogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità. La somministrazione orale di spironolattone ha dimostrato di essere un tumorigen in studi amministrazione alimentari condotti su ratti, con i suoi effetti proliferativi manifestano sugli organi endocrini e il fegato. In uno studio di 18 mesi con dosi di circa 50, 150 e 500 mg / kg / die, non ci sono stati statisticamente significativi aumenti di adenomi benigni della tiroide e dei testicoli e, nei ratti maschi, un aumento dose-correlato a cambiamenti proliferative nel fegato (compresa l'hepatocytomegaly e noduli iperplastici). In uno studio di 24 mesi in cui lo stesso ceppo di ratto è stato somministrato dosi di circa 10, 30, 100 e 150 mg spironolattone / kg / giorno, la gamma di effetti proliferativi incluso aumenti significativi adenomi epatocellulari e tumori testicolari delle cellule interstiziali nei maschi , ed il fenomeno di adenomi delle cellule follicolari della tiroide e carcinomi in entrambi i sessi. C'era anche una statisticamente significativa, ma non dose-dipendente, aumento di benigni uterini polipi endometriali stromali nelle femmine. A (superiore a 20 mg / kg / die) incidenza dose-dipendente di leucemia mieloide è stata osservata nei ratti alimentati dosi giornaliere di canrenoato di potassio (un composto chimico simile a Spironolattone e il cui metabolita primario, canrenone, è anche un prodotto più importante della Spironolattone nell'uomo ) per un periodo di un anno. In due anni di studi nel ratto, la somministrazione orale di canrenoato di potassio è stato associato con la leucemia mieloide ed epatica, tiroide, testicoli e tumori mammari. Né Spironolattone né potassio canrenoato ha prodotto effetti mutageni nei test con batteri o lieviti. In assenza di attivazione metabolica, né spironolattone nè potassio canrenoato ha dimostrato mutageno nei test di mammifero in vitro. In presenza di attivazione metabolica, Spironolattone è stato segnalato per essere negativo in alcuni test di mutagenesi in vitro sui mammiferi e inconcludente (ma leggermente positivo) per la mutagenicità in altri test di mammiferi in vitro. In presenza di attivazione metabolica, canrenoato di potassio è stato segnalato per test positivo per mutagenicità in alcuni test in vitro sui mammiferi. inconcludenti in altri, e negativo in altri ancora. In uno studio di riproduzione di tre lettiera in cui ratti femmina hanno ricevuto dosi alimentari di 15 e 50 mg spironolattone / kg / die, non ci sono stati effetti sull'accoppiamento e la fertilità, ma c'era un piccolo aumento di incidenza di cuccioli nati morti a 50 mg / kg /giorno. Quando iniettato nei ratti femmina (100 mg / kg / giorno per 7 giorni, per via intraperitoneale), spironolattone è stato trovato per aumentare la lunghezza del ciclo estrale prolungando diestrus durante il trattamento e inducendo costante diestrus durante un periodo di osservazione post-trattamento di due settimane. Questi effetti sono stati associati con un ritardo di sviluppo del follicolo ovarico e una riduzione dei livelli circolanti di estrogeni, che ci si aspetterebbe di compromettere l'accoppiamento, la fertilità e la fecondità. Spironolattone (100 mg / kg / die), somministrato per via intraperitoneale a topi femmina durante un periodo di convivenza di due settimane con i maschi non trattati, è diminuito il numero di topi accoppiati che hanno concepito (effetto dimostrato di essere causato da una inibizione di ovulazione) e diminuito il numero di embrioni impiantati in quelle che sono rimaste incinte (effetto dimostrato di essere causato da una inibizione di impianto), e 200 mg / kg, anche aumentato il periodo di latenza dell'accoppiamento. Gravidanza: Effetti teratogeni. Gravidanza Categoria C. Studi di teratologia con spironolattone sono state condotte in topi e conigli a dosi fino a 20 mg / kg / giorno. Su una superficie corporea, questa dose nel topo è sostanzialmente inferiore alla dose massima raccomandata umana e, nel coniglio, approssima la dose massima raccomandata umana. Non ci sono effetti embriotossici teratogeni o altri sono stati osservati nei topi, ma il 20 dose mg / kg ha causato un aumento del tasso di riassorbimento e di un minor numero di feti vivi nei conigli. A causa della sua attività anti-androgeni e l'obbligo di testosterone per morfogenesi maschio, spironolattone può avere il potenziale per alterare differenziazione sessuale del maschio durante l'embriogenesi. Quando somministrato ai ratti a 200 mg / kg / giorno tra i giorni 13 e 21 di gestazione (fine embriogenesi e lo sviluppo del feto), è stata osservata femminilizzazione dei feti maschi. Prole esposti durante la gravidanza avanzata a 50 e 100 dosi mg / kg / die di spironolattone esposto cambiamenti nel tratto riproduttivo tra cui una diminuzione dose-dipendente nel peso della prostata ventrale e vescicole seminali nei maschi, ovaie e dell'utero che sono stati ampliata nelle femmine, e altre indicazioni di disfunzioni endocrine, che persiste anche in età adulta. Non ci sono studi adeguati e ben controllati con Spironolattone nelle donne in gravidanza. Spironolattone si conoscono effetti endocrini negli animali, compresi gli effetti progestational e antiandrogeni. Gli effetti antiandrogeni possono provocare effetti collaterali estrogenici apparenti negli esseri umani, come la ginecomastia. Pertanto, l'uso di spironolattone in donne in gravidanza richiede che il beneficio previsto essere pesato contro i possibili rischi per il feto. Madri che allattano. Canrenone, una delle principali (e attivo) metabolita di spironolattone, appare nel latte materno umano. Perché Spironolattone è stato trovato per essere cancerogeno nei ratti, una decisione dovrebbe essere presa se sospendere il farmaco, tenendo conto dell'importanza del farmaco per la madre. Se l'uso del farmaco è ritenuto essenziale, un metodo alternativo di alimentazione infantile dovrebbe essere istituito. Uso pediatrico. La sicurezza e l'efficacia in pazienti pediatrici non sono state stabilite. Reazioni avverse Le seguenti reazioni avverse sono state riportate e, all'interno di ciascuna categoria (sistema del corpo), sono elencati in ordine decrescente di gravità. Digerente: emorragia gastrica, ulcera, gastrite, diarrea e crampi, nausea, vomito. Riproduttivo. Ginecomastia (vedi Precauzioni), incapacità di raggiungere o mantenere l'erezione, mestruazioni irregolari o amenorrea, sanguinamento post-menopausa, dolore al seno. Carcinoma della mammella è stata segnalata in pazienti che assumevano Spironolattone, ma un rapporto di causa ed effetto non è stato stabilito. Ematologiche: leucopenia (compresa agranulocitosi), trombocitopenia. Ipersensibilità: febbre, orticaria, eruzioni cutanee maculopapulare o eritematose, reazioni anafilattiche, vasculite. Metabolismo: iperkaliemia, disturbi elettrolitici (vedi avvertenze e precauzioni). Muscoloscheletrico. Crampi alle gambe. Sistema nervoso / psichiatrici: letargia, confusione mentale, atassia, vertigini, mal di testa, sonnolenza. Fegato / biliare: A pochissimi casi di tossicità epatocellulare / colestatico misto, con un morto riportato, sono stati riportati con la somministrazione Spironolattone. Renale: disfunzione renale (inclusa l'insufficienza renale). Pelle: sindrome di Stevens-Johnson (SJS), necrolisi epidermica tossica (TEN), rash con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), alopecia, prurito. sovradosaggio La DL50 di spironolattone è superiore a 1.000 mg / kg nei topi, ratti e conigli. sovradosaggio acuto di spironolattone può essere manifestata da sonnolenza, confusione mentale, rash maculopapulare o eritematoso, nausea, vomito, vertigini o diarrea. Raramente, le istanze di iponatremia, iperkaliemia, o coma epatico possono verificarsi nei pazienti con malattia epatica grave, ma questi sono improbabili a causa di un sovradosaggio acuto. L'iperkaliemia può verificarsi, in particolare nei pazienti con funzione renale compromessa. Trattamento. Indurre il vomito o evacuare lo stomaco con lavanda. Non vi è alcun antidoto specifico. Il trattamento è di supporto per mantenere l'idratazione, l'equilibrio elettrolitico, e le funzioni vitali. I pazienti affetti da insufficienza renale possono sviluppare iperkaliemia Spironolattone-indotta. In questi casi, spironolattone deve essere interrotta immediatamente. Con grave iperkaliemia, la situazione clinica detta le procedure da impiegare. Questi possono includere la somministrazione endovenosa di soluzione di cloruro di calcio, bicarbonato di sodio e / o la somministrazione orale o parenterale di glucosio con una preparazione rapida azione dell'insulina. Si tratta di misure temporanee da ripetere se necessario. resine scambiatrici cationiche come polistirene solfonato di sodio possono essere somministrati per via orale o rettale. iperkaliemia persistenti può richiedere la dialisi. Spironolattone Dosaggio e somministrazione Iperaldosteronismo primario. Lo spironolattone può essere impiegata come misura diagnostica iniziale di fornire la prova presuntiva di iperaldosteronismo primario, mentre i pazienti sono sulle diete normali. Lungo Test: Spironolattone è somministrato ad un dosaggio giornaliero di 400 mg per tre o quattro settimane. Correzione di ipokaliemia e di ipertensione fornisce la prova presuntiva per la diagnosi di iperaldosteronismo primario. Breve Test: spironolattone viene somministrato alla dose giornaliera di 400 mg per quattro giorni. Se quando Spironolattone è interrotto, devono essere considerati gli aumenti di potassio sierico durante la somministrazione Spironolattone ma scende una diagnosi presuntiva di iperaldosteronismo primario. Dopo la diagnosi di iperaldosteronismo è stato stabilito da altre procedure di prova definitivi, spironolattone può essere somministrata in dosi di 100 e 400 mg al giorno, in preparazione per la chirurgia. Per i pazienti che sono considerati non idonei per un intervento chirurgico, spironolattone può essere impiegato per la terapia di mantenimento a lungo termine al dosaggio minimo efficace determinato per il singolo paziente. Edema negli adulti (insufficienza cardiaca congestizia, cirrosi epatica, o sindrome nefrosica). Si raccomanda una dose iniziale giornaliera di 100 mg di spironolattone somministrati in dosi singole o suddivise, ma può variare da 25 a 200 mg al giorno. Quando somministrato come unico agente per la diuresi, spironolattone deve essere continuato per almeno cinque giorni a livello di dose iniziale, dopo di che può essere regolata al livello terapeutico o di manutenzione ottimale somministrato sia in dosi giornaliere o divise. Se, dopo cinque giorni, non si è verificata una adeguata risposta diuretico per spironolattone, un secondo diuretico che agisce più prossimale nel tubulo renale può essere aggiunto al regime. A causa dell'effetto additivo spironolattone quando somministrato in concomitanza con tali diuretici, un maggiore diuresi solito inizia il primo giorno di trattamento combinato; La terapia combinata è indicata quando più rapida la diuresi è desiderato. Il dosaggio di Spironolattone dovrebbe rimanere invariato quando viene aggiunta altra terapia diuretica. Ipertensione essenziale. Per gli adulti, si raccomanda una dose iniziale giornaliera di 50 a 100 mg di spironolattone somministrati sia in dosi singole o suddivise. Lo spironolattone può anche essere somministrato con diuretici che agiscono più prossimale nel tubulo renale o con altri farmaci antipertensivi. Il trattamento con spironolattone deve essere continuato per almeno due settimane, poiché la risposta massima non può avvenire prima di questo tempo. Successivamente, il dosaggio deve essere aggiustato in base alla risposta del paziente. Ipopotassiemia. Spironolattone in un dosaggio che va da 25 mg a 100 mg al giorno è utile nel trattamento di una ipokaliemia indotta da diuretici, quando gli integratori di potassio per via orale o altri regimi risparmiatori di potassio sono considerati inappropriati. grave insufficienza cardiaca in combinazione con la terapia standard (classe NYHA III & ndash; IV). Il trattamento deve essere iniziato con lo spironolattone 25 mg una volta al giorno se il paziente & rsquo; s siero di potassio è & le; 5.0 mEq / L e il paziente & rsquo; s creatinina sierica è & le; 2,5 mg / dL. I pazienti che tollerano 25 mg una volta al giorno possono avere la loro dose aumentata a 50 mg una volta al giorno come clinicamente indicato. I pazienti che non tollerano 25 mg una volta al giorno possono avere il loro dosaggio ridotto a 25 mg a giorni alterni. Vedi AVVERTENZE: iperkaliemia nei pazienti con grave insufficienza cardiaca per un consiglio sul potassio sierico di monitoraggio e della creatinina sierica. Come si Spironolattone in dotazione Spironolattone compresse, USP sono disponibili come: 25 mg: bianche, rotonde, compresse rivestite con film, impressa "5880" su un lato e in bassorilievo, "V" sul retro, fornito come segue: Bottiglie di 100: NDC 0603-5763-21 Bottiglie di 500: NDC 0603-5763-28 Bottiglie 1000: NDC 0603-5763-32 Bottiglie di 2500 NDC 0603-5763-30 50 mg: bianca, ovale, ha segnato, compresse rivestite con film, con impresso "58" bisettrice "81" su un lato e impresso "V" sul retro, fornito come segue: Bottiglie di 100: NDC 0603-5764-21 Bottiglie di 500: NDC 0603-5764-28 100 mg: bianche, rotonde, segnato, compresse rivestite con film, con impresso "58" bisettrice "82" su un lato e impresso "V" sul retro, fornito come segue: Bottiglie di 100: NDC 0603-5765-21 Bottiglie di 500: NDC 0603-5765-28 Conservare a 20 & deg; a 25 & deg; C (68 & deg; a 77 & deg; C) [vedi USP Controlled temperatura ambiente]. Prodotto per: QUALITEST PHARMACEUTICALS Huntsville, AL 35811 8182029 Rev 11/15 R11 PANNELLO visualizzazione primaria PANNELLO visualizzazione primaria PANNELLO disiplay PRINCIPAL
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